ECM 被列為衰老標志物的科學依據

推動ECM成為衰老標志物的核心原因，是科學家發(fā)現ECM中的關鍵成分——透明質酸（HA），與哺乳動物壽命密切相關。

《Cell》綜述指出，生物體衰老過程伴隨著ECM粘彈性的逐步下降。裸鼴鼠身體里的超高分子量透明質酸含量是人類的10倍，它的壽命最長可到30年，而相似身體指數的實驗室小鼠最長壽命不過4-6年。研究顯示，裸鼴鼠體內編碼透明質酸合成酶2（Has2）的基因轉入小鼠基因組后，可顯著延長小鼠的健康壽命和極限壽命。這是因為裸鼴鼠Has2能產生高分子量透明質酸，這種聚糖類ECM成分在體外對小鼠和人類細胞具有獨特保護作用。表達該轉基因的小鼠表現出癌癥發(fā)病率降低、肌肉骨骼功能改善、器官轉錄年齡降低、炎癥減少及腸道屏障功能保持等多重積極變化。由此，透明質酸在抗衰領域的重要性被進一步放大。

透明質酸：生命演化的“隱形建筑師”

透明質酸是一種天然多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替連接而成。在藥品領域稱為“玻璃酸”，醫(yī)美領域俗稱“玻尿酸”。它廣泛存在于人體和動物體內，主要分布于關節(jié)腔滑液、眼玻璃體、皮膚和臍帶，也見于血液、肌肉及各大臟器。

透明質酸起源于地球早期海洋環(huán)境，為原始細胞提供保護，并像水壩一樣維持細胞形態(tài)和水分、電解質平衡。生命從單細胞向多細胞進化的飛躍，也離不開透明質酸。在微生物和水生生物階段，它形成包裹細胞的“基質”，既緩沖了環(huán)境沖擊，也為細胞間的協作與聚集提供了基礎。當生命踏上陸地，透明質酸再次成為適應干燥世界的“利器”。它為兩棲動物（如青蛙）的皮膚鎖住水分，提供潤滑，使其水陸兩棲成為可能。進化到哺乳動物和靈長類，透明質酸的作用深入到生命構建的核心。它參與胚胎發(fā)育，引導細胞分化成組織器官，支撐著復雜神經網絡的構建，透明質酸始終扮演著關鍵角色。如今，科學家從其漫長進化史中汲取靈感，讓這一古老分子在現代健康科技領域煥發(fā)新活力。

透明質酸的百年科學征程

1934年，美國科學家Karl Meyer首次從牛眼玻璃體中分離出透明質酸。1942 年，Endre A. Balazs 首次提出透明質酸可作為治療關節(jié)疾病的藥物，為日后的 “粘彈性補充療法” 奠定了基礎。1973 年，美國科學家 Phillips 等人報道了透明質酸在眼科手術中的應用，他們將透明質酸鈉用于人工晶狀體植入的青光眼濾過手術中，證實了其在眼科手術中的安全性和有效性。20世紀70年代，西方企業(yè)憑借動物提取法（透明質酸的第一次產業(yè)革命）壟斷透明質酸生產，但高昂成本將其禁錮于關節(jié)、眼科手術等狹窄領域?。

20世紀60年代初，透明質酸的制劑被開發(fā)用于治療皮膚損傷，在這個過程中，科學家首次發(fā)現了透明質酸與皮膚水分保持和彈性有關，這也成為其 “保濕” 功效的由來。1985 年起，透明質酸化妝品應用逐步興起。

21世紀初，華熙生物在中國首次實現了微生物發(fā)酵法規(guī)模化生產透明質酸，這一技術革新直接擊穿了行業(yè)天花板，引發(fā)了透明質酸領域的第二次產業(yè)革命。這一顛覆性創(chuàng)新不僅讓中國首次掌握了透明質酸產業(yè)的話語權，還推動了透明質酸的應用領域從醫(yī)藥向護膚、醫(yī)美等領域廣泛滲透，糖類物質產業(yè)應用初步形成。2007 年，華熙生物在透明質酸原料領域的市占率已躍居全球第一，這一優(yōu)勢地位一直保持至今。

盡管微生物發(fā)酵法的出現，大幅提升了透明質酸的生產效率，但透明質酸在自然界的分子量可以從幾百道爾頓到數百萬道爾頓不等，不同分子量的透明質酸在生物體內具有不同的功能和效果。如何生產出特定分子量的透明質酸，成為行業(yè)的新難題。 ??

2011年，華熙生物通過酶切法準確地控制透明質酸分子量，引發(fā)了第三次產業(yè)革命。這推動了基于不同分子量的透明質酸和其他糖胺聚糖的不同生物作用的探索，掀起了糖生物學的研究熱潮，推動了聚糖生物機理的明確。

研究發(fā)現小分子透明質酸可以通過神經調節(jié)免疫，促進組織修復，大分子透明質酸具有抑制炎癥的能力。此外，在輔助生殖領域，在培養(yǎng)基中添加特殊分子量透明質酸明顯改善了受精卵的存活率。這些深入研究揭示了透明質酸在通過調控細胞信號影響細胞行為方面的重要作用。在此期間，透明質酸應用領域從眼科、骨科、醫(yī)美、護膚，拓展至組織工程、腸道微生態(tài)、靶向藥物遞送等新興領域。隨著對透明質酸研究的深入，我們越來越發(fā)現人類過去對HA的認知，只是冰山一角。

自2020 年起，華熙生物開始運用合成生物技術，通過細胞工廠生產透明質酸，開啟了第四次產業(yè)革命，并深入研究糖類物質作用機理，發(fā)現其可通過信號和修飾調控細胞和蛋白質功能，從而調控炎癥、細胞分化、甚至是癌癥的發(fā)展，這為衰老干預和再生醫(yī)學開辟了廣闊的探索空間。

2025年，生命科學再次迎來里程碑事件——《Cell》期刊將“細胞外基質（ECM）衰退”列為第13大衰老標志物。這一發(fā)現顛覆了透明質酸“保濕潤滑”的傳統認知，底層科學驅動的產業(yè)革命加速，引爆千億級別抗衰市場。

透明質酸產業(yè)：主要玩家和競爭格局

隨著底層科學的不斷突破和應用場景的持續(xù)拓展，透明質酸產業(yè)正迎來前所未有的發(fā)展機遇，國內外眾多企業(yè)紛紛入局，形成了激烈的競爭格局。

海外市場三家值得關注的透明質酸企業(yè)是法國HTL Biotechnology，捷克Contipro和日本Kewpie。HTL專注于醫(yī)藥級生物聚合物，尤其在無菌透明質酸、多核苷酸及肝素等高端領域技術領先。Contipro以超高純度醫(yī)藥級透明質酸為核心，其產品適用于眼科粘彈劑、關節(jié)注射液等高附加值領域，與中國企業(yè)錯位競爭，主攻歐洲及北美高端醫(yī)療市場。Kewpie是同時掌握雞冠提取法和發(fā)酵法雙技術的企業(yè)。產品以超低雜蛋白（≤0.03%）、精密分子量分布著稱，適用于注射級醫(yī)美和藥品。

據弗若斯特沙利文Frost&Sullivan數據，2021年全球透明質酸原料市場銷量達到720噸，中國透明質酸原料的總銷量占全球總銷量的82%，其中華熙生物銷量占全球 44%，產品銷往超 70 個國家， “世界透明質酸看中國” 已成現實。?

如今，華熙生物擁有最全的透明質酸寡糖庫，建立了全球最全的透明質酸酶庫，可利用不同類型的酶切割透明質酸長鏈，形成不同末端片段、不同分子量大小的透明質酸。這些基礎設施，又給華熙從透明質酸向整個糖生物學做延伸研究奠定了基礎。

基于透明質酸領域積累的技術與經驗，華熙生物成功打造了糖鏈精準控制平臺，并將這一核心能力拓展至其它糖胺聚糖（GAGs）的開發(fā)，目前已在硫酸軟骨素、肝素及寡糖庫的研發(fā)中取得顯著進展，成為全世界功能糖和活性物領域的領軍企業(yè)，實現從原料藥級到醫(yī)美級、功能食品級的全場景覆蓋。

2024年，華熙生物研發(fā)費用達4.66億元，占總營收的比為8.68%，憑借其強大的產業(yè)優(yōu)勢，持續(xù)驅動生命科學技術的進步。

華熙生物用硬核科學證明：掌握核心科技，才能定義未來，這才是真正的長期投資價值。