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太原市婁煩縣、麗水市蓮都區(qū)、臨夏康樂縣、商丘市睢陽區(qū)、運城市平陸縣、南昌市新建區(qū)、定安縣嶺口鎮(zhèn)
定安縣翰林鎮(zhèn)、贛州市信豐縣、廣西柳州市城中區(qū)、荊門市掇刀區(qū)、甘南瑪曲縣、常州市新北區(qū)
長沙市寧鄉(xiāng)市、重慶市榮昌區(qū)、撫州市樂安縣、本溪市明山區(qū)、臨汾市浮山縣、沈陽市和平區(qū)、漳州市平和縣
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長治市襄垣縣、贛州市定南縣、晉中市榆社縣、萬寧市長豐鎮(zhèn)、佛山市高明區(qū)、金華市永康市、上海市徐匯區(qū)
海西蒙古族都蘭縣、遵義市紅花崗區(qū)、寧德市柘榮縣、內(nèi)蒙古烏蘭察布市卓資縣、永州市寧遠縣、溫州市永嘉縣、濟源市市轄區(qū)、北京市通州區(qū)、臨夏東鄉(xiāng)族自治縣、婁底市漣源市
延邊敦化市、韶關(guān)市乳源瑤族自治縣、懷化市靖州苗族侗族自治縣、濟南市天橋區(qū)、自貢市沿灘區(qū)、九江市修水縣
眉山市東坡區(qū)、南京市六合區(qū)、三門峽市陜州區(qū)、臺州市天臺縣、亳州市譙城區(qū)、忻州市五臺縣
昆明市晉寧區(qū)、達州市達川區(qū)、樂東黎族自治縣大安鎮(zhèn)、晉城市高平市、河源市連平縣、龍巖市武平縣、武漢市新洲區(qū)
樂山市峨眉山市、內(nèi)蒙古鄂爾多斯市東勝區(qū)、文昌市東路鎮(zhèn)、濰坊市濰城區(qū)、婁底市雙峰縣
新鄉(xiāng)市輝縣市、宿州市埇橋區(qū)、湘潭市湘鄉(xiāng)市、宜昌市興山縣、廣西崇左市寧明縣、遵義市紅花崗區(qū)、廣西賀州市鐘山縣、吉安市新干縣、海東市循化撒拉族自治縣、成都市蒲江縣
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重慶市奉節(jié)縣、玉樹玉樹市、楚雄雙柏縣、寧德市蕉城區(qū)、甘孜丹巴縣、襄陽市谷城縣、文昌市馮坡鎮(zhèn)
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蘇州市常熟市、陵水黎族自治縣英州鎮(zhèn)、上海市青浦區(qū)、廣西河池市巴馬瑤族自治縣、綏化市明水縣、廣西貴港市港北區(qū)
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康方生物回應(yīng)明星雙抗數(shù)據(jù)爭議|界面新聞
界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
康方生物更新明星產(chǎn)品依沃西單抗臨床數(shù)據(jù)帶崩合作方股價后，4月28日開盤，公司股價也隨之跳水，截至上午收盤報86.85港元/股，大跌12.18%，當下市值779.54億元，相較上一個交易日收盤市值蒸發(fā)超百億港元。
同日上午，康方生物召開業(yè)務(wù)溝通會，公司創(chuàng)始人、董事長夏瑜回應(yīng)了關(guān)于依沃西單抗HARMONi-2研究初步總生存期（OS）數(shù)據(jù)的討論，稱需要更關(guān)注該試驗的申報目標，即以無進展生存期（PFS）陽性結(jié)果在國內(nèi)獲得完全批準上市，并表示對HARMONi-2研究的對應(yīng)海外臨床HARMONi-7研究非常有信心。
實際上，依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗，全面布局了非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域。而本次引發(fā)公司股價大跌和業(yè)界熱議的HARMONi-2研究針對一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌。
4月26日，康方生物披露，在該研究39%成熟度時進行總生存期期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001），結(jié)果顯示，依沃西單抗對比默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）具有臨床生存獲益，HR（風(fēng)險比）為0.777。也就是相比K藥，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險。
但該初步的總生存期數(shù)據(jù)被市場認為不及預(yù)期。
此前，2024年5月，在HARMONi-2研究中，依沃西單抗在無進展生存期這一唯一主要終點上頭對頭戰(zhàn)勝了K藥，即顯示出取代K藥的潛力，因而備受業(yè)界關(guān)注。
實際上，無進展生存期、總生存期都是判斷腫瘤藥療效的重要臨床終點指標。前者指患者入組接受某種治療后病情沒有進展的時間，時間越長意味著患者有質(zhì)量生存的時間越久；后者則是患者因任何原因死亡的時間。
因此，無進展生存期數(shù)據(jù)比總生存期更早獲得，也是包括美國食藥監(jiān)局在內(nèi)的全球主流藥監(jiān)部門認可的臨床終點指標之一，其使患者能盡早用上獲批藥物。而盡可能延長生存時間是腫瘤患者治療的最終目的，因而總生存期則是評價腫瘤藥療效的金標準。
由此，投資者是借本次公布的國內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù)來判斷依沃西單抗的未來、尤其在海外市場的潛力。
而該結(jié)果令市場不甚滿意的原因在于，一方面，總生存期0.777的風(fēng)險比較高，相較腫瘤領(lǐng)域普遍認為有臨床價值的0.8風(fēng)險比閾值較接近；另一方面，該結(jié)果未顯示出依沃西單抗相較K藥在生存獲益上存在顯著性差異。
但值得一提的是，總生存期數(shù)據(jù)獲取的難度更大，通常需要更長試驗時間、更大受試者樣本。換而言之，基于與監(jiān)管方的溝通結(jié)果，需要得到什么樣的臨床終點指標，意味著不同的臨床試驗設(shè)計。
前賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授、賽得康生物創(chuàng)始人張洪濤向界面新聞舉例，比如試驗以無進展生存期為唯一終點，對照組患者疾病進展后，即可獲得該病例的無進展生存期數(shù)據(jù)，此后病人也可以選擇治療組藥物進行治療，這樣的交叉治療不影響無進展生存期數(shù)據(jù)，但對試驗的總生存數(shù)據(jù)就會有影響，無法簡單直接比較出對照組和治療組的差異。
本次業(yè)務(wù)溝通會上，夏瑜強調(diào)，HARMONi-2研究（也稱AK112-303研究）的目的是支持依沃西單抗在國內(nèi)獲得完全批準。
2022年，基于此前的II期臨床研究結(jié)果，康方生物決定在一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌適應(yīng)證上與當下最優(yōu)標準療法K藥進行頭對頭比較，展開HARMONi-2研究這一注冊III期臨床。
夏瑜稱，啟動該注冊III期研究前，公司已經(jīng)與國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）充分溝通，并與后者達成一致，可以以無進展生存期數(shù)據(jù)獲批。
基于此，公司才做出相應(yīng)臨床設(shè)計，入組398名患者。2024年5月，該研究期中分析拿到了無進展生存期陽性結(jié)果，并獲得了監(jiān)管認可。因而，依沃西單抗的這一適應(yīng)證在2024年7月申報上市。
不過此后的審評中，藥審中心進一步要求公司無論當時的試驗成熟度（進度）如何，再提供一個總生存期指標上的初步分析，以看到依沃西單抗對患者的臨床生存獲益。
夏瑜表示，藥審中心知道HARMONi-2研究并非以總生存期為終點設(shè)計，但即使如此，一個好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析，即得到前述總生存期風(fēng)險比為0.777的結(jié)果。最終，依沃西單抗于4月24日新增該適應(yīng)證。
換而言之，HARMONi-2研究的試驗設(shè)計并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱，HARMONi-2試驗的入組人數(shù)較少，本就不該是個看總生存期有沒有統(tǒng)計學(xué)意義的研究，大概率只能看一下總生存期的趨勢。
夏瑜同樣在前述溝通會上表示，“大家在往下走（推演未來結(jié)果）的時候，我不能用鉆牛角尖這個詞，但我想這會偏離了問題的本質(zhì)，303研究的最初目的是什么？是要在中國拿下這個適應(yīng)證，讓患者受益，這一點上我們做到了。”
依沃西單抗進入HARMONi-2研究的同年年底，康方生物將該藥的海外權(quán)益授權(quán)了美股上市公司Summit，后者也開始啟動海外研究。與HARMONi-2研究適應(yīng)證對應(yīng)的海外臨床則為HARMONi-7研究。
而在美獲批需要有統(tǒng)計學(xué)差異的總生存期數(shù)據(jù)，因此HARMONi-7研究的入組患者也更多，接近800名。夏瑜稱，以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看對Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。
除HARMONi-7研究外，Summit還在海外推進其他兩項III期臨床，分別為HARMONi研究（二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細胞肺癌）、HARMONi-3研究（與K藥頭對頭，聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌）。其中，HARMONi研究預(yù)計在2025年年中發(fā)布頂線結(jié)果。
國內(nèi)市場中，依沃西單抗首個獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年，公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元，同比增長24.88%，即主要得益于卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗，商品名：開坦尼）和依沃西單抗兩款核心雙抗。
夏瑜還在會上提到，公司此前獲批上市的伊努西單抗（靶向PCSK9）、依若奇單抗（靶向IL-12/IL-23），以及前述兩款核心雙抗的新增適應(yīng)證均將參與今年的國家醫(yī)保談判。
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