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渭南市華陰市、懷化市鶴城區(qū)、宣城市旌德縣、廣西桂林市灌陽縣、漳州市華安縣
臨汾市曲沃縣、渭南市韓城市、蘭州市七里河區(qū)、張家界市慈利縣、滁州市瑯琊區(qū)、楚雄姚安縣、鹽城市鹽都區(qū)
東營市東營區(qū)、大慶市讓胡路區(qū)、文山西疇縣、臨汾市襄汾縣、麗江市永勝縣
長治市屯留區(qū)、阿壩藏族羌族自治州黑水縣、上饒市玉山縣、黔東南黃平縣、延安市洛川縣、邵陽市雙清區(qū)、邵陽市新寧縣
周口市項城市、佛山市禪城區(qū)、廣西柳州市柳江區(qū)、大慶市讓胡路區(qū)、濱州市博興縣、大慶市薩爾圖區(qū)
蘭州市永登縣、宜昌市猇亭區(qū)、宜賓市敘州區(qū)、延安市延長縣、寶雞市麟游縣、廣安市岳池縣、寧德市福安市
南昌市安義縣、阜新市彰武縣、寧德市霞浦縣、鄂州市鄂城區(qū)、渭南市臨渭區(qū)、渭南市華陰市、成都市崇州市、南陽市唐河縣
酒泉市肅北蒙古族自治縣、隴南市武都區(qū)、南昌市青云譜區(qū)、岳陽市臨湘市、紹興市諸暨市、江門市新會區(qū)、郴州市臨武縣、長治市壺關縣、衡陽市南岳區(qū)
中山市南區(qū)街道、銅仁市碧江區(qū)、郴州市嘉禾縣、朔州市右玉縣、楚雄大姚縣、重慶市石柱土家族自治縣、朔州市朔城區(qū)、廣西賀州市平桂區(qū)、南通市崇川區(qū)
南平市建陽區(qū)、嘉峪關市峪泉鎮(zhèn)、晉中市昔陽縣、中山市中山港街道、內(nèi)蒙古錫林郭勒盟錫林浩特市、長沙市雨花區(qū)
重慶市沙坪壩區(qū)、萬寧市萬城鎮(zhèn)、上海市普陀區(qū)、許昌市襄城縣、果洛瑪沁縣、湛江市遂溪縣、泉州市南安市、屯昌縣新興鎮(zhèn)、婁底市新化縣、定安縣嶺口鎮(zhèn)
大興安嶺地區(qū)漠河市、長治市長子縣、大慶市大同區(qū)、舟山市嵊泗縣、安陽市湯陰縣、中山市小欖鎮(zhèn)、白城市通榆縣、牡丹江市愛民區(qū)
宜昌市秭歸縣、宜賓市興文縣、甘南合作市、鶴崗市興安區(qū)、云浮市羅定市、阜陽市阜南縣、成都市新津區(qū)
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贛州市會昌縣、長春市榆樹市、忻州市河曲縣、臨汾市隰縣、廣州市白云區(qū)、齊齊哈爾市泰來縣、通化市集安市、廣西梧州市龍圩區(qū)
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康方生物回應明星雙抗數(shù)據(jù)爭議|界面新聞
界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
康方生物更新明星產(chǎn)品依沃西單抗臨床數(shù)據(jù)帶崩合作方股價后，4月28日開盤，公司股價也隨之跳水，截至上午收盤報86.85港元/股，大跌12.18%，當下市值779.54億元，相較上一個交易日收盤市值蒸發(fā)超百億港元。
同日上午，康方生物召開業(yè)務溝通會，公司創(chuàng)始人、董事長夏瑜回應了關于依沃西單抗HARMONi-2研究初步總生存期（OS）數(shù)據(jù)的討論，稱需要更關注該試驗的申報目標，即以無進展生存期（PFS）陽性結果在國內(nèi)獲得完全批準上市，并表示對HARMONi-2研究的對應海外臨床HARMONi-7研究非常有信心。
實際上，依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗，全面布局了非小細胞肺癌（NSCLC）領域。而本次引發(fā)公司股價大跌和業(yè)界熱議的HARMONi-2研究針對一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌。
4月26日，康方生物披露，在該研究39%成熟度時進行總生存期期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001），結果顯示，依沃西單抗對比默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）具有臨床生存獲益，HR（風險比）為0.777。也就是相比K藥，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風險。
但該初步的總生存期數(shù)據(jù)被市場認為不及預期。
此前，2024年5月，在HARMONi-2研究中，依沃西單抗在無進展生存期這一唯一主要終點上頭對頭戰(zhàn)勝了K藥，即顯示出取代K藥的潛力，因而備受業(yè)界關注。
實際上，無進展生存期、總生存期都是判斷腫瘤藥療效的重要臨床終點指標。前者指患者入組接受某種治療后病情沒有進展的時間，時間越長意味著患者有質(zhì)量生存的時間越久；后者則是患者因任何原因死亡的時間。
因此，無進展生存期數(shù)據(jù)比總生存期更早獲得，也是包括美國食藥監(jiān)局在內(nèi)的全球主流藥監(jiān)部門認可的臨床終點指標之一，其使患者能盡早用上獲批藥物。而盡可能延長生存時間是腫瘤患者治療的最終目的，因而總生存期則是評價腫瘤藥療效的金標準。
由此，投資者是借本次公布的國內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù)來判斷依沃西單抗的未來、尤其在海外市場的潛力。
而該結果令市場不甚滿意的原因在于，一方面，總生存期0.777的風險比較高，相較腫瘤領域普遍認為有臨床價值的0.8風險比閾值較接近；另一方面，該結果未顯示出依沃西單抗相較K藥在生存獲益上存在顯著性差異。
但值得一提的是，總生存期數(shù)據(jù)獲取的難度更大，通常需要更長試驗時間、更大受試者樣本。換而言之，基于與監(jiān)管方的溝通結果，需要得到什么樣的臨床終點指標，意味著不同的臨床試驗設計。
前賓夕法尼亞大學醫(yī)學院研究副教授、賽得康生物創(chuàng)始人張洪濤向界面新聞舉例，比如試驗以無進展生存期為唯一終點，對照組患者疾病進展后，即可獲得該病例的無進展生存期數(shù)據(jù)，此后病人也可以選擇治療組藥物進行治療，這樣的交叉治療不影響無進展生存期數(shù)據(jù)，但對試驗的總生存數(shù)據(jù)就會有影響，無法簡單直接比較出對照組和治療組的差異。
本次業(yè)務溝通會上，夏瑜強調(diào)，HARMONi-2研究（也稱AK112-303研究）的目的是支持依沃西單抗在國內(nèi)獲得完全批準。
2022年，基于此前的II期臨床研究結果，康方生物決定在一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌適應證上與當下最優(yōu)標準療法K藥進行頭對頭比較，展開HARMONi-2研究這一注冊III期臨床。
夏瑜稱，啟動該注冊III期研究前，公司已經(jīng)與國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）充分溝通，并與后者達成一致，可以以無進展生存期數(shù)據(jù)獲批。
基于此，公司才做出相應臨床設計，入組398名患者。2024年5月，該研究期中分析拿到了無進展生存期陽性結果，并獲得了監(jiān)管認可。因而，依沃西單抗的這一適應證在2024年7月申報上市。
不過此后的審評中，藥審中心進一步要求公司無論當時的試驗成熟度（進度）如何，再提供一個總生存期指標上的初步分析，以看到依沃西單抗對患者的臨床生存獲益。
夏瑜表示，藥審中心知道HARMONi-2研究并非以總生存期為終點設計，但即使如此，一個好的藥物臨床研究也應該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關分析，即得到前述總生存期風險比為0.777的結果。最終，依沃西單抗于4月24日新增該適應證。
換而言之，HARMONi-2研究的試驗設計并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計學意義的陽性結果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱，HARMONi-2試驗的入組人數(shù)較少，本就不該是個看總生存期有沒有統(tǒng)計學意義的研究，大概率只能看一下總生存期的趨勢。
夏瑜同樣在前述溝通會上表示，“大家在往下走（推演未來結果）的時候，我不能用鉆牛角尖這個詞，但我想這會偏離了問題的本質(zhì)，303研究的最初目的是什么？是要在中國拿下這個適應證，讓患者受益，這一點上我們做到了?！?/p>
依沃西單抗進入HARMONi-2研究的同年年底，康方生物將該藥的海外權益授權了美股上市公司Summit，后者也開始啟動海外研究。與HARMONi-2研究適應證對應的海外臨床則為HARMONi-7研究。
而在美獲批需要有統(tǒng)計學差異的總生存期數(shù)據(jù)，因此HARMONi-7研究的入組患者也更多，接近800名。夏瑜稱，以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看對Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。
除HARMONi-7研究外，Summit還在海外推進其他兩項III期臨床，分別為HARMONi研究（二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細胞肺癌）、HARMONi-3研究（與K藥頭對頭，聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌）。其中，HARMONi研究預計在2025年年中發(fā)布頂線結果。
國內(nèi)市場中，依沃西單抗首個獲批的適應證為二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年，公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元，同比增長24.88%，即主要得益于卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗，商品名：開坦尼）和依沃西單抗兩款核心雙抗。
夏瑜還在會上提到，公司此前獲批上市的伊努西單抗（靶向PCSK9）、依若奇單抗（靶向IL-12/IL-23），以及前述兩款核心雙抗的新增適應證均將參與今年的國家醫(yī)保談判。
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